Pada 17 Disember 2008, Presiden Barack Obama (presiden terpilih ketika itu) mengumumkan pencalonan Vilsack sebagai Setiausaha Pertanian ke-30.[6] Vilsack telah mentadbir sebahagian besar negeri pertanian seperti dua Setiausaha Pertanian sebelumnya, Mike Johanns (yang kemudian menjadi Senator A.S. dari Nebraska) (2005–2007) dan Ed Schafer (2007–2009).[7]

Senat mengesahkan pencalonan Vilsack untuk jawatan itu dengan persetujuan sebulat suara pada 20 Januari 2009.

Vilsack bersama Senator Jeanne Shaheen dan Pesuruhjaya Pertanian New Hampshire, Lorraine Merrill pada bulan Ogos 2014 semasa mengumumkan geran bantuan kepada ladang tempatan untuk mengubah komoditi menjadi produk bernilai tambah.

Reaksi terhadap pencalonan Vilsack dari kumpulan pertanian sangat positif termasuk sokongan daripada beberapa persatuan pertanian.[8] Vilsack ialah pengasas dan bekas ketua Perkongsian Bioteknologi Gabenor dan beliau dinobatkan sebagai Governor of the Year oleh Organisasi Industri Bioteknologi, sebuah kumpulan lobi industri.[9]